ERIN E COLS
Surg Oncol Clin N Am 30 (2021) 657–671
Após 3 décadas dos seus primeiros relatos, o tratamento neoadjuvante (TNA) parece estar se tornando a primeira escolha para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas (PDAC).
Historicamente, pacientes com PDAC ressecáveis que não recebiam qualquer outro tratamento adjuvante apresentavam um período livre de doença de apenas 7 meses.
O estudo CONKO-001 mostrou que o tratamento adjuvante deveria ser o padrão em todos os pacientes com PDAC ressecados, independentemente do estadio.
Duas décadas após, o PDAC passou a ser entendido como uma doença sistêmica, com evidências que células tumorais circulantes (CTC) podem ser detectadas mesmo antes do diagnóstico do tumor por imagem e, assim, o tratamento sistêmico de eventuais micrometástases se tornou necessário e estabelecido como rotina.
Entretanto, 30% a 40% das ressecções pancreáticas evoluem com complicações e como resultado disso, 40% a 50% dos pacientes podem ter dificuldades e não realizar o tratamento adjuvante.
O estudo PRODIGE 24 mostrou a superioridade do FOLFIRINOX adjuvante quando comparado a Gemcitabina (sobrevida 3 anos – 63% x 48%) para um grupo muito selecionado de pacientes.
A proposta de TNA baseia-se na recorrência de 77% em média 12 meses após a ressecção. Neste contexto, o TNA serveria para identificar os pacientes com micrometástases que recidivariam precocemente no pós-operatório.
Estudos mostram que cerca de 30% dos pacientes com PDAC localizado desenvolvem metastases duranto o TNA e a evolução destes pacientes é semelhante à dos pacientes com doença metastática. Assim, a TNA seleciona pacientes para evitar cirurgias de grande porte sem os resultados esperados, garantindo um tratamento sistêmico num momento mais precoce.
A TNA reduz o comprometimento linfonodal (N1) de 73% a 80% para 38% a 50% e a margem positiva (R1) de 43% a 60% para 10 a 25%, está associada a aumento da sobrevida e não aumento da morbidade perioperatória.
Estudo de 1562 pacientes com PDAC que receberam TNA não mostrou diferença na morbidade e mortalidade pós-op em 30 dias quando comparados a pacientes operados sem TNA, sendo que os casos submetidos a TNA apresentaram menos fistulas.
O TNA também possibilita avaliação da resposta do tumor ao tratamento sistêmico, fato difícil de ser avaliado com o tratamento adjuvante.
Dhir e cols realizaram metanalise com 5520 pacientes e observaram mortalidade associada de zero, complicações biliares 5% , 21% de hospitalizações, margens negativas > 80% e sobrevida média de 27 meses após cirurgia em casos ressecáveis e 27 meses em casos borderline.
O Grupo Holandês de Câncer Pancreático (GHCP) comparou 3484 pacientes com PDAC submetidos a TNA ou Cirurgia primeiro, obtendo linfonodos negativos em 65% x 43% e margens negativas em 87% x 67% com sobrevida média de 26 x 15 meses em favor do TNA.
Recente metanalise de estudos randomizados envolvendo 850 pacientes com PDAC borderline ou ressecáveis tratados com gemcitabina NA x Cirurgia primeiro mostrou maior sobrevida e maior ressecções R0 e N0 em favor do TNA com indices semelhantes de ressecção nos dois grupos.
O PREOPANC randomizou 246 pacientes com PDAC ressecável ou borderline e TNA com quimiorradiação baseada em gemcitabina seguida de cirurgia comparando a cirurgia primeiro + adjuvância também com gemcitabina, sendo observados maior ressecção R0, menor ocorrência de comprometimento linfonodal e maior tempo de sobrevida livre de doença (SLD) no grupo TNA. Esse estudo foi atualizado e obteve-se aumento de sobrevida global em 3 anos (27,7 x 16,5%) e 5 anos (20,5% x 6,5%).
O estudo ESPAC-5F randominou pacientes com PDAC borderline ressecável entre TNA com Gemcap x Folfirinox , Cap quimiorradiação e cirurgia primeiro, sendo todos ressecados submetidos a QT adjuvante . Não houve diferença entre as ressecções entre os grupos e a sobrevida em 1 ano foi de 77% no grupo TNA e 40% no grupo cirurgia primeiro.
O consenso atual para pacientes com com PDAC borderline ressecável e localmente avançado recomenda TNA.
O ALLIANCE 021806 está randomizando pacientes com PDAC e cirurgia primeiro x QT perioperatória.
Problemas com o TNA
Necessidade de biópsia , com cerca de 6% de complicações relacionadas
Envolvimento multidisciplinar
Necessidade de resolução de quadro obstrutivo biliar, com preferência para próteses metálicas autoexpansivas em vez de plásticas. 1% a 4% dos stents requerem reintervenção , até 15% apresentam colangites com necessidade de antibióticos e 6 a 10% apresentam colecistite.
64% apresentam algum tipo de toxicidade, a maioria GI ou hematológica, que não retardam a cirurgia e não aumentam as complicações pós-operatórias.
A progressão da doença durante TNA se manifesta na maioria das vezes com metastases no fígado , peritônio ou pulmões. Várias metanálises mostram que o TNA está mais comumente associado com downstaging da doença local em vez de progressão.
Controvérsias Atuais
Os dois tipos de TNA mais realizados são Folfirinox e Gemcitabina-nabpaclitaxel.
O estudo SWOG S1505 randomizou pacientes com PDAC ressecável entre 12 semanas pré-op de Folfirinox x Gemcitabina-nabpaclitaxel , não havendo demonstração de superioridade, sendo a média de SLD, ressecção R0 e realização de tratamento completo semelhantes nos dois grupos, assim como os graus de toxicididade III e IV, não havendo superioridade entre os regimes.
O estudo POLO mostrou que pacientes com PDAC metastático apresentavam maior SLD média se tratados com Olaparibe de manutenção x placebo após período livre de progressão pós primeira linha de QT baseada em platina.
Recente estudo fase II mostrou que pacientes com PDAC estágio III e IV com mutação BRCA ou PALB2 apresentam boa resposta a gemcitabina e cisplatina.
Os tempos de duração dos TNA também permanecem controversos.
Regimes de total TNA tem sido propostos por diversos autores.
Reavaliação de resposta a tratamento
Queda do CA 19-9 durante TNA tem sido correlacionado a melhor sobrevida global e a normalização do CA 19-9 tem sido um marcador de prognóstico favorável.
Por outro lado, o aumento do CA 19-9 durante TNA tem sido associado a metastases em até 50% dos casos.
A TC tem sido mais utilizada como método de imagem apesar de não ser possível definição quanto a melhora ou piora do tumor.
Radiação
Quimiorradiação neoadjuvante continua sendo controversa.
O estudo ESPAC-1mostrou piora da sobrevida global.
Entretanto, vários estudos têm demonstrado aumento do controle local e aumento da sobrevida global associada a resposta patológica completa após quimiorradiação.
Vários estudos compararam quimiorradiação neoadjuvante x cirurgia + QT adjuvante e foram favoráveis ao TNA com aumento das ressecções R0 e N0.
O PREOPANC mostrou vantagem da quimiorradiação no subgrupo de pacientes com PDAC borderline ressecável com melhora da sobrevida em relação à cirurgia primeiro (17,6 m x 13,2 m) enquanto não houve vantagem nos casos com PDAC ressecáveis (14,6 m x 15,6m) respectivamente.
Quimiorradiação como TNA aumenta ressecção R0 e N0.
