Novas Drogas no Tratamento do Hepatocarcinoma (HCC)
Clinical Liver Disease 14(2):56-61, 2019

HCC representa 85 a 80% de todos os cânceres primários de fígado e ocorre principalmente em portadores de doenças crônicas do fígado.
40 a 50% dos casos são diagnosticados em estágios iniciais (BCLC A) passíveis de tratamentos curativos pela ressecção mas 70% recorrem após 5 anos, não havendo tratanentos adjuvantes eficazes disponíveis.

Pacientes com HCC em estágios intermediários são tratados por quimioembolização e quando em estágio BCLC C podem se beneficiar de tratamento sistêmico.

Após a aprovação de Sorafenibe em 2007, vários estudos foram negativos na busca por novos tratamentos incluindo terapias locorregionais tais como radioembolização, que não aumentaram a sobrevida global.

Entre 2016 e 2018, 5 drogas novas (lenvatinibe, regorafenibe, cabozantinibe, ramucirumabe e nivolumabe) mostraram eficácia e têm sido utilizadas em diretrizes.

Primeira Linha de Tratamento

Sorafenib – antiangiogênico, antiproliferativo e proapoptótico. Demonstrou benefícios em termos de sobrevida global x placebo no tratamento de HCC avançado (10,7 m x 7,9 m). Indicado como primeira linha para pacientes BCLC C ou BCLC B com função hepatica preservada (Child-Pugh A) que progride com terapias locorregionais. O melhor benefício é obtido em pacientes com etiologia por virus C sem doença extrahepática.

Lenvantinib – antiangiogênico e inibidor de fator de crescimento de fibroblastos. Estudo recente fase III (REFLECT) mostrou não inferioridade em termos de sobrevida global x sorafenibe (13,6 m x 12,3 m) com aumento da resposta objetiva avaliada por RECIST (24% x 9%). Pacientes com 50% de comprometimento do parenquima e invasão biliar e portal foram excluídos do estudo.

Segunda Linha de Tratamento

Regorafenib – mecanismo de ação semelhante ao Sorafenibe. Estudo fase III (RESORCE) em pacientes com HCC avançado que progrediram com Sorafenibe mostrou impacto positivo na sobrevida com Regorafenibe x Placebo (10,6 m x 7,8m).

Cabozantinib – potente angiogênico , no estudo CELESTIAL em pacientes com progressão após uso de Sorafenibe, obteve melhor sobrevida em relação ao Placebo ( 10,2m x 8,0m )

Ramucirumab – anticorpo monoclonal Anti-fator de crescimento endothelial que no estudo fase III (REACH) envolvendo pacientes com HCC avançado após uso de Sorafenibe, mostrou resultados negativos em termos de sobrevida, havendo apenas um subgrupo de pacientes com alfafetoproteínas > 400 ng/ml onde houve melhora da sobrevida em relação a Placebo (7,8m x 4,2m). Estudo REACH-2 com pacientes com alfafetoproteínas > 400 ng/ml mostrou aumento de sobrevida em relação ao Placebo (8,5m x 7,3m), tornando-se o primeiro agente com melhora de sobrevida baseada num biomarcador para HCC.

Inibidores de Checkpoints

Imunoterapias têm sido aprovadas em tumores sólidos incluindo melanoma, pulmão, rim e bexiga.

Nivolumab – anticorpo monoclonal contra receptores imunorregulatórios PD-1. Estudo fase II incluindo 262 pacientes com HCC com ou sem exposição ao Sorafenib mostrou resposta objetiva (RECIST) de 14% com sobrevida global media de 15,6m em segunda linha, sendo aprovado para pacientes após uso de Sorafenib. O estudo CheckMate 459 mostrará o resultado da comparação entre Nivolumab e Sorafenib.

Pembrolizumab – outro anticorpo monoclonal anti-PD-1 que no estudo fase II (KEYNOTE-224) envolvendo 104 pacientes com HCC após Sorafenib mostrou resposta de 17% (RECIST) com sobrevida global media de 12,9 m. Resultados de longo prazo em estudos fase III estão sendo aguardados.

Perspectivas

Está havendo uma grande evolução no tratamento do HCC.
Exceto no emprego de Ramucirumab, não há biomarcadores capazes de prever a resposta ou auxiliar na escolha do tratamento.
A expressão de PD-L1 ainda não mostrou ser útil no tratamento do HCC.
A combinação de inibidores de Kinase e imunoterapias parecem estar emergindo como armas importantes no tratamento sistêmico do HCC, com respostas > 45% levando a aprovação de tratamentos com bevacizumab e atezolizumab.
Novos tratamentos com melhores respostas estão sendo aguardados.