Revisão de Tumores e Carcinomas Neuroendócrinos
Oronsky e cols , Neoplasia 19(12):991-1002, 2017
Neoplasias Neuroendócrinas (NENs) são um grupo heterogêneo de neoplasias com histologia e nomenclatura que podem confundir.
O sistema NE inclui glândulas endocrinas como hipófise, paratireóide, adrenal bem como ilhotas em meio a tecido glandular (tireóide e pancreas) e células em meio a parenquima exocrino (células endócrinas dos tratos digestivo respiratório – sistema endócrino difuso).
Histologicamente NENs bem diferenciadas são chamadas de tumores carcinóides.
NENs podem ocorrer no SNC, TGI, tireóide, pele, mama e urogenital.
TGI e pulmões são os sítios mais frequentes.
NENs, a exemplo dos linfomas, são categorizados como baixo grau (indolentes) e alto grau (agressivos carcinomas).
NENs de baixo grau apresentam baixo risco de metastases enquanto alto grau progridem rapidamente e tem prognóstico sombrio.
NENs representam 0,5% das neoplasias malignas, com incidência de 5,8/100.000 hab/ano , predomínio feminino 2,5:1, ocorrendo no TGI em 62 a 67% e no pulmão em 22 a 27% das vezes, com metastases no momento do diagnóstico em 12 a 22% dos casos. A grande maioria é esporádico mas pode haver associação com síndrome neoplasia da endócrina múltipla tipo 1 e cluster familiar, não havendo relação com tabagismo ou etilismo. NENs no TGI são mais comuns em negros enquanto as brônquicas predominam em brancos.
A maioria das NENs são esporádicas mas existem syndromes hereditárias que predispões ao seu aparecimento : MEN-1 , MEN-2, von Hippel-Lindau, neurofibromatose e esclerose tuberositária.
Mutações no proto-oncogene RET estão associadas ao MEN-2A.
PNETs podem apresentar mutações no mTOR em 15% dos casos.
Células de Tumores Neuroendócrinos (NET) bem diferenciados produzem muitos grânulos com imunoexpressão intense de marcadores neuroendócrinos como Cromogranina A (CgA) e sinaptofisina (Sin). Células de Carcinomas Neuroendócrinos (NEC) apresentam proliferação com núcleos irregulars, alta atividade mitótica e menos grânulos citoplasmáticos com padrão NE menos característico, com até 40% de histologia não NE. Por definição, o componente NE tem que exceder 30% para o tumor ser considerado NEC, caso contrário será chamado de carcinoma adenoneuroendócrino misto.
Carcinóide tem sido um termo criticado por ser impreciso, generico, obsoleto e envolver tumores distintos com etiologias , prognósticos e tratamentos diferentes. Os carcinóides podem envolver APUDomas, argentafinomas, enteroendocrinos, tumores do sistema endócrino difuso, tumores endócrinos e carcinoma de células argirofílicas. Em 1963, Williams e Sandler classificaram carcinóides conforme sua origem (figura 1).
Em 1999 , a OMS classificou os tumores NE do pulmão e timo, dividindo-os confome sua agressividade e nomeando-os como carcinóide típico, atípico, intermediário e mais agressivo.
Em 2000, a OMS revisou a classificação dos NETs gastroenteropancreáticos (GEP), substituindo os termos carcinóides por NET.
Em 2004 os NETs do pulmão e timo foram divididos conforme seus indices mitóticos e necrose, sendo chamados de Carcinóide, Carcinóide Atípico e NEC pouco diferenciado.
Em 2010 a OMS classificou os NENs GI conforme seu índice mitótico ou Ki67.
Estadiamento TNM não se aplica às NENs.
NETs são bem vascularizados.
NETs GEPs ocorrem entre 50 e 60 anos de idade , frequentemente assintomáticos e ainda representam um desafio diagnóstico. Geralmente são encontrados incidentalmente. São divididos em duas categorias : tumores carcinóides do trato GI e PNETs.
NENs do Apêndice
Geralmente achados pós-operatórios em produtos de apendicectomias. A maioria são benignos. Síndrome Carcinóide é rara (<1%). Predomina no sexo feminino talvez por um vies no diagnóstico que é mais realizado em mulheres.
NENs Gástricos
Raros, classificados em 3 tipos :
I) associado com gastrite atrófica crônica, com ou sem anemia perniciosa
II) associado a Síndrome de Zollinger Ellison (ZE) e MEN-1
III) esporádico, grande e solitário que pode produzir Síndrome Carcinóide atípica, com lesões serpiginosas e pruriginosas.
NENs Colorretais
Raros e associados com evolução clínica mais agressiva e de pior prognóstico. Classificados em :
carcinoma de pequenas células do colon e reto, tratado com QT
NEC moderadamente diferenciado do colon e reto, tratado com cirurgia
NENs Pancreáticos
Envolvem ilhoras pancreáticas que podem ou não produzir vários hormônios. Os tumores funcionais envolvem :
Insulinomas (NET GI mais comum), pode ser parte de MEN-1
Gastrinomas (segundo NET GI mais comum), no pancreas ou duodeno, predominantemente em homens , causam a Síndrome de ZE, 25% associados a MEN-1
Ppomas (terceiro mais comum PNET), não associados a syndromes, associado a níveis elevados de polipeptídeo pancreático
VIPomas , tem origem pancreática em 90% dos casos, leva a diarréia, acloridria e hipocalemia, também associado a MEN-1
Glucagonomas – raro, incidência de 1 em 20 milhões, associado a 4 D (diabetes, dermatite, “deep”TVP, depressão
Somatostatinomas é o PNET menos comum, associado a tríade : colelitíase, hiperglicemia e esteatorréia, com somatostatina > 10 ng/ml
Síndrome Carcinóide
Diarréia aquosa, vermelhidão, broncoespasmo, hipotensão e doenças do coração direito, ocorre quando a serotonina não passa pelo fígado. O diagnóstico é feito com dosagem urinária de 5-HIAA e Cromogranina A
Investigação
Importante localizar para definir o tratamento.
EDA ou Colono são os procedimentos de escolha nos NETs de estômago, duodeno, colon e reto.
RNM e CT não são específicos
Cintilografias ou PETs com radioisótopos são boas alternativas
Marcadores
Cromogranina A
5-HIAA urinário
Tratamento Oncológico
Multidisciplinary
NENs de baixo grau a grau intermediário
Tratamento cirúrgico ou Conservador
1) análogos da somatostatina – Octreotídeo
2) PRRT
3) Interferon alfa
4) Everolimo
5) Sunitinibe
6) Bevacizumab
7) Citotóxicos
Conclusão
NENs são tumores heterogeneous de prognóstico variável , de tratamento cirúrgico sempre que possível e com armametário terapêutico cada dia melhor
