Sapisochin G, Ivanics T e Heimbach J
Hepatology 2022
Colangiocarcinoma (CCA) é o segundo tumor primário maligno mais frequente no fígado.
O CCA intrahepático (CCAi) comprometem os ductos biliares proximais às bifurcações de seguda ordem, estão crescendo em incidência e podem surgir em fígados cirróticos e não cirróticos.
Os fatores de risco para o desenvolvimento de CCAi são os mesmos que para HCC : cirrose , hepatites virais, obesidade, diabetes, ingesta de álcool .
O estadiamento dos CCAi são feitos segundo AJCC 7a e 8a edições.
O melhor tratamento é a ressecção cirúrgica e para pacientes irressecáveis podem ser oferecidos : estudos , tratamentos sistêmicos , SBRT, locorregional ou apenas paliativo.
Contraindicações à ressecção podem ser :
Doença difusa
Carcinomatose peritoneal
Metástases distantes
Hepatopatia crônica associada
Fígado remanescente estimado < 20 a 30%, sem resposta a embolização portal
Quando a ressecção é possível, em mais de 70% dos casos envolve grandes ressecções (mais que 3 segmentos) e deve ser associada a linfadenectomia regional (> 6 linfondonos).
O transplante de fígado (TF) tem sido estudado em situações incidentais ou localmente avançadas, associadas ou não a tratamento sistêmico neoadjuvante.
Este estudo é uma revisão sobre este assunto.
Ressecções para CCAi
Apesar de margens e linfonodos negativos, a sobrevida em 5 anos situa-se entre 30 e 40%, sendo a principal recorrência hepatica (60 a 70%). Pacientes com CCAi < 2 cm , sem metastases linfonodais (N0) e sem invasão vascular (IV) podem alcançar 100% de sobrevida em 5 anos . Sem esteas características, o resultado pode ser bem inferior, atingindo cerca de 25% no mesmo período.
Infelizmente, muitos pacientes deixam de ser candidatos à ressecção devido a fatores como localização desfavorável, presença de cirrose ou hipertensão portal, doença multifocal ou extrahepática.
Experiências em centros de grandes volumes mostram ressecabilidade em torno de 66% e em estudos de casuísticas de pacientes com CCAi, a ressecção cai para 15%.
Transplante para CCAi
O TF tem tido papel em duas situações :
1) CCAi precoce (< 2cm) em pacientes não candidatos a ressecção por insuficiência hepatica ;
2) CCAi localmente avançado, quando a ressecção não é tecnicamente possível ou pelo parenquima remanescente insuficiente. Nesta situação, o tratamento neoadjuvante pode ser utilizado para seleção do paciente.
Alguns estudos recentes, a maioria unicêntricos e com casuísticas pequenas, têm mostrado resultados favoráveis do TF em várias situações de CCAi. A maioria dos casos foram CCAi incidentais ou confundidos com HCC.
TF para CCAi pequenos e irressecáveis
Sapisochin (2014) revisou 16 centros espanhóis e encontrou 29 TF em pacientes com CCAi, maioria dos quais tinha diagnóstico pré-op de HCC. Destes, 8 tinham CCAi precoce (< 2 cm) e 4 tinham tumores incidentais. O risco de recorrência foi associado ao tamanho do tumor, IV e diferenciação. Tumores > 2 cm tiveram recorrência de 36% num seguimento médio de 36 meses. As sobrevidas em 1, 3 e 5 anos foram 100%, 73% e 73% para < 2 cm x 71% , 43% e 34% para > 2 cm.
Estudo multicêntrico (2016) envolvendo 17 centros avaliou 48 pacientes , 15 com CCAi < 2 cm e 33 com CCAi > 2 cm ou multifocal. A recorrência em 1, 3 e 5 anos foi de 7%, 18% e 18% para < 2 cm x 30%, 47% e 61% para > 2 cm, com sobrevidas no mesmo período de 93%, 84% e 65% x 79%, 50% e 45% respectivamente.
Recente metanalise (2020) envolvendo 18 estudos com 355 pacientes mostrou sobrevidas de 75% , 56% e 42% e sobrevida livre de doença de 70%, 49% e 38%. A recorrência total foi de 43% num seguimento médio de 40 meses, sendo a sobrevida em 5 anos melhor no grupo < 2 cm (67%) x > 2 cm (34%).
Ressecção x Transplante
Hue e cols avaliaram uma base de dados nacional Americana e compararam 1879 casos ressecados x 74 transplantados e parearam epidemiologicamente e em relação ao estadiamento, obtendo 57 pacientes em cada grupo. Os grupos foram similares em relação à sobrevida em 1, 3 e 5 anos (86,9% , 55,4% e 38,8% no transplante x 82,4% , 47% e 34,9% para ressecção). Ressecção e transplante pareceram complementares, uma vez que o transplante foi oferecido a pacientes sem condição de ressecção.
De Martin reviu os casos de 3 centros franceses entre 2002 e 2015, incluindo CCAi e HCC-CCA < 5 cm, obtendo 49 TF e 26 ressecções. A sobrevida em 5 anos foi de 75% no grupo TF x 36% no grupo ressecção. No subgrupo 2 cm < TU < 5 cm, o TF também foi superior na sobrevida 5 anos livre de doença (74% x 40%) com menor recorrência (21% x 48%), sendo definidos com fatores de risco para recorrência o tamanho e a diferenciação do tumor. A sobrevida global para os grupos < 2 cm e 2 cm < TU < 5 cm foi semelhante (69% x 65%). Os tratamento pré-op foram mais realizados no grupo TF (55% x 4%)
Tratamentos Locorregionais
Ablação
Xiang e cols compararam radiofrequência (RF ) (n=34) x Ressecção (n=150) em CCAi < 5 cm e obteve sobrevidas em 1, 3 e 5 anos de 87,4%, 73,3% e 61,5% na ressecção x 89,9% , 42,4% e 23,9% para RF, sendo a diferença menor quando comparados CCAi < 3 cm.
Diaz-Gonzalez e cols observou sobrevida global média de 94,5 m para lesões < 2 cm x 24,3 m para > 2 cm com menor tempo de recorrência nas lesões maiores. Brandi e cols obtiveram os mesmos resultados na Itália.
Revisão sistemática e metanálise (2015, n = 84) observou sobrevida em 1 , 3 e 5 anos de 82%, 47% e 24% quando tratados com RF.
Parece que 2 cm é o cutoff utilizado para RF em CCAi.
TACE , Radioembolização (TARE), QT intraarterial (QTi)
Metanalise de TACE (16 artigos , n=542) mostrou sobrevida mostrou sobrevida médica de 13 meses após o primeiro tratamento, com sobrevida em 1 ano de 58%
Recente revisão mostrou sobrevida média de 18,9 m após SBRT, 14,1 m após TARE , 15,9 m após TACE e 21,3 m após QTi.
Mosconi e cols compararam TACE (n=906) e TARE (n=789) obtendo sobrevidas medias semelhantes (14,2 m x 13,5 m).
Proton Beam Therapy
Estudos em fase II tem mostrado bons resultados com controle local da doença acima de 90% e sobrevidas em 1 ano entre 80 e 90% e em 2 anos em torno de 46%.
Estudo japonês em 37 pacientes com CCAi irressecáveis obteve sobrevidas em 1 e 2 anos de 60% e 41% com controle local em 1 e 2 anos de 100% e 71,5%
SBRT e EBRT
Tse e cols de Toronto mostrou sobrevida média de 15 meses e em 1 ano de 58% em 10 pacientes com CCAi irressecáveis .
Chen e cols compararam 35 pacientes que receberam EBRT (50 Gy) x 49 que não receberam obtendo sobrevidas de 9,5 x 5,1 m .
Estudo de Tao do MD Anderson com CCAi irressecáveis (n=79) com 7,9 cm em média e tratamento com QT prévia , empregaram EBRT e obtiveram sobrevida média de 30 meses (44% em 3 anos) desde o início do tratamento e observaram que doses maiores (80,5 Gy) alcançaram maior controle local (78% x 45%) com sobrevida em 3 anos de 73% x 38% (< 80,5 Gy) .
Frakulli e cols revisaram 10 estudos (n=231 pacientes) com SBRT em CCA e observaram sobrevida em 1 e 2 anos de 58% e 35% com controle local em 1 ano de 83%, considerando SBRT como alternativa terapêutica para CCA.
Imunoterapia
TOPAZ-1 fase III mostrou benefício com durvalumab + GemCis em CCAi , CCA e câncer de vesicular biliar e seus resultados serao apresentados em meados de 2022.
CCAi irressecáveis e tratamento neoadjuvante (NAT)
A maior série de TF em CCAi avançados foi publicada pela Espanha , incluiu 23 pacientes e reportou sobrevida em 5 anos de 42%, sendo melhores nos tumores menores sem infiltração perineural.
Lunsford (2018) publicou 6 casos transplantados com QT prévia e estabilidade da doença por um período de 6 meses. Todos receberam QT após o TF . 3 apresentaram recorrência num tempo médio de 7,6 m e 3 permanecem sem recorrência, não sendo o tamanho relacionado à recidiva (tamanho médio = 14,2 cm).
Hong e cols publicou 25 TF para CCAi em 2011 com tamanho médio de 6,5 cm e 16(61%) com doença multifocal, com sobrevida em 5 anos de 33%.
Estudos em andamento
3 estudos em andamento para TF em CCAi não ressecáveis :
1) CCAi precoce
2) CCAi recorrente
3) CCAi localmente avançado
O papel do CA 19-9 ainda não está estabelecido como acontece na ressecção.
Enquanto CCAi não estão incluídos nas legislações para TF, o transplante com doador vivo pode ser uma opção a estes pacientes.
As terapias ponte podem ser importantes na seleção dos pacientes.
O transplante de fígado pode ser empregado em CCAi < 2 cm não elegíveis para ressecção pela disfunção hepatica ou localmente avançados mesmo sem cirrose que tolerem tratamento neoadjuvante emantenham estabilidade da doença por pelo menos 6 meses mostrando biologia tumoral favorável.