1) Aumento da Produção de Bilirrubinas
Hemólise
a capacidade da medula óssea produzir eritrócitos pode aumentar em até 8 vezes como resposta à hemólise. Assim , hemólise isoladamente não produz hiperbilirrubinemia acentuada e nem persistente (normalmente a BT não ultrapassa 4 mg/dl) e a fração indireta corresponde a 85% da BT. Quando a BT excede estes valores normalmente existe disfunção hepática associada.
Hiperbilirrubinemia indireta decorrente de hemólise precipita pigmentos biliares na vesícula levando à formação de cálculos de bilirrubinato.
Eritropoiese Ineficaz
Doenças como talassemia , anemia megaloblástica por deficiência de vitamina B , porfiria eritropoiética congênita e outros tipos de anemias por eritropoiese ineficaz liberam pequenas quantidades de bilirrubinas na circulação com hiperbilirrubinemia indireta correspondendo a fração de 70% da BT.
Outras
Degradação de hemoglobina extravascular como em hematomas , infartos teciduais , também podem levar a hiperbilirrubinemia indireta.
2) Redução do Clearance de Bilirrubinas pelo Fígado
Redução da Captação Hepática
Ocorre com uso de algumas drogas como ác flavaspidico , novobiocina e rifampicina assim como vários contrastes utilizados para colecistografias ou colangiografias.
Conjugação Ineficaz
Durante a gestação, a bilirrubina produzida no feto é clareada na placenta e eliminada pelo fígado materno. Após a gestação, o fígado do recém-nascido deve assumir estas funções mas nem sempre está com seu processo fisiológico completo, com níveis enzimáticos ainda baixos (UGT1A1 por ex) , havendo eliminação de bilirrubina indireta no intestino. Como a flora intestinal também não está completa, não há conversão em urobilinogênio não completando-se o ciclo enterohepático. Como consequência, os neonatos desenvolvem hiperbilirrubinemia indireta entre o 2º e 5º dia após parto com picos de 5 a 10 mg/dl que declinam ao normal em 2 semanas.
Elevaçõs da BT acima de 20 mg/dl podem levar a encefalopatia ou Kernicterus por precipitação de bilirrubinas no cérebro e nos gânglios da base, com consequente déficit neurológico ou óbito.
O tratamento inclui fototerapia ou plasmaférese .
Defeitos de Conjugação Adquiridos
Hepatite e cirrose hepática levam a redução de conjugação.
Várias drogas , incluindo pregnanediol , novobiocina , cloranfenicol e gentamicina podem produzir hiperbilirrubinemia indireta por inibição da atividade da UGT1A1.
Alguns ác graxos presentes no leite materno também podem produzir hiperbilirrubinemia indireta.
3) Defeitos Hereditários da Conjugação da Bilirrubina
Existem 3 tipos de doenças familiares de falta de conjugação de bilirrubinas :
Síndrome de Crigler Najjar tipo I (CN I)
Descrita em 1952 , é doença rara que atinge 0,6 a 1 pessoa por milhão de habitantes, autossômica de padrão recessivo que ocorre em parentes que tem consanguinidade.
Aparece no período neonatal e persiste . Eleva os níveis de bilirrubinas para 20 a 45 mg/dl, as transaminases e fosfatase alcalina são normais e não há evidências de hemólise. A histologia hepática é normal. Não há bilirrubina conjugada e não há expressão de atividade da UGT1A1 no tecido hepático. Não há bilirrubina na urina . A bilirrubina indireta acumula-se no plasma e é eliminada lentamente por vias alternativas que incluem passagem direta para o intestino delgado.
Não responde à utilização de fenobarbital ou outros indutores enzimáticos .
Antes da introdução da fototerapia, a maioria dos pacientes com CN I faleciam de encefalopatia por hiperbilirrubinemia (kernicterus) na infância pré-adolescência.
O transplante de fígado é a melhor alternativa de tratamento.
Síndrome de Crigler Najjar tipo II (CN II)
Condição reconhecida em 1962, com importante hiperbilirrubinemia na ausência de alterações bioquímicas e histológicas hepáticas ou hemólise.
Diferencia-se da CN I pelos seguintes aspectos :
1) A bilirrubina média é inferior à CN I ;
2) Raramente associada a Kernicterus ;
3) Há presença de glucuroniltransferase ;
4) Há UTG1A1 no fígado , em níveis abaixo de 10% do normal ;
5) Ocorre em idades mais avançadas , com diagnóstico até na 4ª década de vida ;
6) Há redução de até 25% da bilirrubinemia com enzimas indutoras como fenobarbital que permanece entre 3 e 5 mg/dl durante sua administração.
O tratamento com fenobarbital é amplamente recomendado.
Síndrome de Gilbert (SG)
Hiperbilirrunemia leve , com bioquímica e enzimas hepáticas normais. É comum, atingindo 8% da população, mais comum em homens.
Cerca de 25% dos pacientes apresentam níveis normais de bilirrubinas por tempo prolongado.
Há flutuação da bilirrubina e os picos associam-se a stress , fadiga , uso de álcool , redução da ingesta calórica enquanto aumento da ingesta calórica ou enzimas indutoras reduzem os níveis de bilirrubinas.
Diagnóstico geralmente na adolescência ou fase adulta jovem durante coleta de exames de rotina.
Existe importante toxicidade à administração de irinotecan (CPT-11) cujo metabolito (SN-38) é glucuronidado especificamente pela UDP-glucuroniltransferase, enzima deficiente nos portadores da SG, resultando em diarréia intratável e mielossupressão.
Outros agentes cujo metabolismo depende da glucuronização hepática devem ser evitados ou administrados com precaução como mentol , benzoato de estradiol , acetaminofen , tolbutamida e rifampicina. Antivirais utilizado para tratamento de HIV como indinavir e atazanavir podem inibir UGT1A1 resultando em hiperbilirrubinemia acentuada em portadores de SG.
Administração de fenobarbital normaliza o clearance hepático de bilirrubina e a concentração de bilirrubina.
